一个是性情顽劣的纨绔子弟，却内心纯真善良；一个是被世俗污蔑为“破鞋”的女知青，却冰清玉洁、楚楚动人。上世纪70年代末的北方农场，干部子弟雷雷（邓超 饰）与美丽知青叶青儿（孙俪 饰）不打不相识。这对旁人眼中的“落后分子”，在两小无猜的纯洁友谊中结下了比别人更多的坚定与信任。在青儿受尽欺凌的岁月里，雷雷总是不顾一切地挺身而出，替她出气，为她打架。青儿深受感动，暗生情愫，两人也因共同钟爱邓丽君的那首《甜蜜蜜》，让青涩的爱情开始萌动。随后，青儿返城步入医学院殿堂，雷雷则高考落榜沦为待业青年，两人地位的显著差距让关系起了微妙变化。青儿保守的家庭对她百般阻挠，母亲更是视雷雷为小流氓，想尽办法拆散他们；而青儿因过往的阴影与沉重的心结，顽强抵抗着雷雷大胆直接的爱情攻势。与此同时，医学院的韩阳（沙益 饰）也一直默默帮助并苦苦守候着青儿。在之后长达十几年的岁月中，这对认定要相爱永远的人聚少离多，始终挣扎于爱情与责任、理智与情感的痛苦抉择中，一次次经受沉重考验，又一次次被迫擦肩而过。伴着《甜蜜蜜》美妙的歌声，他们一路坎坷，却又一路甜蜜。